有史以来，肠球菌(enterococcus)就以其顽强的抗药性闻名于世。从早期对penicillin及aminoglycoside的抗药性，到近年来对其他beta-lactam及vancomycin的抗药性，都使得肠球菌的治疗充满困难。对于methicillin-resistantstaphylococcusaureus(mr-sa)及penicillin-resistantstreptococcuspneumoniae(prsp)引起的感染而言，万古霉素(vancomycin)经常是治疗唯一的药物。一旦万古霉素抗药性肠球菌(vancomycin-resistantenterococcus，简称vre)将抗vancomycin的基因转移到上述两种细菌，将使得常见的术後感染、软组织感染、导管引起之菌血症、心内膜炎及肺炎到无药可用的地步，如同回到抗生素发明以前的时代。唯有藉由适当的隔离、更严谨的使用vancomycin及新药的发明，才能避免这一场人类的浩劫。分　类　　肠球菌是一种移生在肠道的革兰氏阳性球菌，故名肠球菌。在十九世纪末发现，早期归为链球菌属。1900年代初期，发现肠球菌是引起泌尿道感染及心内膜炎的原因之一。1930年代中期，依lancefield血清分型，肠球菌被归类为d族链球菌，但是与非肠球菌的d族链球菌，如streptococcusbovis，在生化特性上有相当的差异性。直到1984年，经由核酸的研究，进一步证实肠球菌和链球菌的不同，而将肠球菌自行独立成为一属。目前肠球菌属有18个种(species)，其中以e.faecalis最为常见，约占分离菌株的85%至90%，其次为e.faecium，约占10%至15%。其他较为罕见的有e.gallinarum、e.casseliflavus以及e.durans等。e.faecium经常对ampicillin及vancomycin具有抗药性，是所有肠球菌中最难治疗的。生理及构造　　肠球菌典型的排列为成对或短链状，在显微镜下很难与肺炎双球菌区别。肠球菌为兼性厌氧菌，可以在15℃至45℃生长，最适宜生长温度为35℃，在血琼脂上生长快速，24小时培养可以形成大型白色菌落。典型菌落为不溶血性，但也可能为α溶血或β型溶血，可生长在6.5%nacl或40%的胆汁中，水解七叶树甘(esculin)。其他的表现型反应，如对optochin具抗性、发酵反应、水解pyrrolidonyl-beta-naphthylamide(pyr)、具有运动性、会产生色素等，都可以进一步区别肠球菌属细菌。致病因与免疫力　　肠球菌为共生型细菌，致病力有限。和其他细菌不同，肠球菌并不会制造毒素或水解酵素，所以容易被吞噬细胞所杀死。但是肠球菌的其他毒性因子，如凝集素(aggregationsubstance)、碳水化物黏附素(carbohydrateadhesins)以及细胞溶解素(cytolysin)的作用，也使肠球菌得以产生严重的疾病。移生与感染　　肠球菌平时就移生在人体的肠道中，每克粪便中可含高达107的菌体，容易在年老及虚弱、表皮黏膜破损、以及因为使用抗生素而正常菌落平衡改变的病患身上产生感染。肠球菌引起的泌尿道感染相当常见，特别是在接受抗生素治疗或是尿道手术的病患。10%到20%的细菌性心内膜炎，是由肠球菌引起的。肠球菌也常由胆汁中培养出来，常引起胆道手术後的感染及肝脓疡。另外肠球菌也会和其他细菌引起混合性感染，如腹内脓疡、腹部手术伤口感染以及糖尿病足溃疡。penicillin抗药性　　1940年代初期开始使用penicillin之後不久，就发现使用penicillin治疗肠球菌心内膜炎的效果，比治疗链球菌心内膜炎的效果差，同时也发现肠球菌对penicillin的感受性也比链球菌差。举例而言，s.bovis对penicillin的最低抑制浓度(mic)为0.01到0.12μg/ml，而e.faecalis为1到8μg/ml，e.faecium则高达4到32μg/ml，而且须要更高的剂量(通常到100μg/ml)才能杀死。至于ampicillin的剂量大约为penicillin的一半。由于penicillin本身缺乏杀菌的能力，所以不建议单独使用penicillin治疗肠球菌心内膜炎。之後发现，penicillin合并streptomycin使用，在治疗肠球菌心内膜炎上有很好的临床反应，同时在体外实验中也发现两者合并使用具有协同(synergism)及杀菌作用。由于这项发现，合并使用成为肠球菌心内膜炎的标准治疗。而对于其他的抗生素，如头胞菌素，抗penicillin葡萄球菌，低剂量的clindamycin及aminoglycoside以及trimethoprim，肠球菌本身就具有先天性的抗药性，所以数十年以来，penicillin或ampicillin加上aminoglycoside，一直是治疗肠球菌心内膜炎的首选方法。如果患者对penicillin过敏或是对ampicillin有抗药性时，就改用vancomycin。至于其他比较轻微的感染，如泌尿道感染，就单独使用penicillin,ampicillin或vancomycin。aminoglycoside抗药性　　由于gentamicin的大量生产、streptomycin本身的毒性以及肠球菌逐渐对streptomycin产生抗药性，使得gentamicin全面的取代streptomycin，成为penicillin合并疗法的首选药物。随著gentamicin的广泛使用，肠球菌对gentamicin的高度抗药性(mic╮2000μg/ml)也逐渐产生。如此一来，如果引起心内膜炎的肠球菌，对于streptomycin及gentamicin都有抗药性，就没有公认最佳的治疗方法了。beta-lactam抗药性　　1980年代初期，首例产生penicillinase的e.faecalis被报告[1]。因为只制造少量的penicillinase，所以使用标准方法侦测不出来，必须侦测penicillinase或是用非常大的接种量才能发现。而这类e.faecalis对于ampicillin,amoxicillin,piperacillin加上penicillinase抑制剂，如clavulanicacid,sulbactam,tazobactam，仍具有感受性。vancomycin抗药性　　vancomycin与teicoplanin都是glycopeptide类的抗生素，主要的抗菌范围为革兰氏阳性细菌，如葡萄球菌、链球菌及肠球菌。vancomycin会和形成细胞壁peptidoglycoside的peptidyl-d-alanyl-d-alanine(d-ala-d-ala)结合，进而抑制细胞壁形成，而达到杀菌的效果。　　目前所知vancomycin的抗药性可以分为五种(如表一)，分别为vana，vanb，vanc，vand以及vane[2]。vana对vancomycin与teicoplanin有高度抗药性，因为其基因位于transponson上，所以可能转移到其他菌种，如staphylococcusaureus及streptococci。vanb对vancomycin的抗药性范围较大(mic:4to>1000μg/ml)，而对teicoplanin具有感受性(mic:0.5to>32μg/ml)。vanc的基因位于染色体上，仅存在于e.gallinarum(vanc-1)、e.casseliflavus(va-nc-2)及e.flavescens(vanc-3)，对vancomycin有低度的抗药性(mic:2-32μg/ml)，而对teicoplanin具有感受性(mic:0.5to1μg/ml)。而e.faecium(bm4339)与e.faecalis(bm-4405)则各自拥有独特的抗vancomycin基因，分别为vand及vane。　　vana是目前上列五种之中了解最清楚的基因，由vanr,vans,vanh,vana,vanx,vany,vanz所组成,由transposontn1546所携带，而整组基因表现由vanr及vans控制。vanr是起始vanh,vana,vanx的activator。vans藉由磷酸化调控vanr的活性。vanh产生d-2-hydroxyaciddehydrogenase，还原pyruvate成d-lactate。vana产生d-ala:d-alaligase，利用前者d-lactate制造d-alanyl-d-lactacte(d-ala-d-lac)。glycopeptides对d-ala-d-ala的亲合力较高，而对d-ala-d-lac亲合力较低，因此vre可以利用d-ala-d-lac形成细胞壁，如此glycopeptide对vre的伤害大大减少。而由vanx产生的d,d-dipeptidase会水解d-ala-d-ala。vany与低glycopeptide抗性有关，而vanz与低teicoplanin抗药性有关。全球流行状况　　1986年，首先在法国及英国分离出对vancomycin及teicoplanin有抗药性的e.faecium(之後分类定为vanatype)[3,4]，次年在美国密苏里州分离出对vancomycin有抗药性的e.faecalis(之後分类定为vanbtype)[5]。根据美国国家院内感染监测系统(nniss)的统计，美国加护病房vre比例，由1989年0.3%攀升至1997年23.2%，增高了58倍。而在非加护病房部分，由0.3%增加到15.4%，约为51倍。在欧洲，由于畜牧业大量使用glycopeptide类抗生素avoparcin，而使一般健康的社区居民有高达28%的vre移生率。而在禁用avoparcin後，也发现移生率有下降的趋势。在美国，由于avoparcin未曾许可用于动物餵食，所以未在社区居民中发现vre移生。台湾流行状况　　1988年至1992年四年之间，台北三军总医院由118次肠球菌菌血症中，曾经分离出两株对vancomycin有抗药性的肠球菌，占1.2%[6]，但是缺乏详细的细菌学鉴定及抗生素感受性检查。1995年台中国军803总医院，由一位76岁患有肺炎妇女的痰液中分离出对vancomycin有抗药性(mic=512μg/ml)的e.faecalis，并且进行抗药基因分析[7]。1998年全台湾对于抗生素抗药性的调查中，发现vre的比例为14%[8]。预防与控制　　根据美国疾病管制中心医院感染管制实施建议委员会(hicpac)的建议，控制vre的散布要实施严格的隔离及谨慎使用vancomycin[9]。建议采取的隔离措施为：1.vre感染或是移生的患者单独住一间单人房，或是与其他vre的患者同住一房。2.进入vre病患的房间前要戴手套(干净、非无菌即可)。3.若vre患者大小便失禁、有大肠造廼、腹泻、未覆盖的伤口，或要与患者有相当程度的接触时，进入房间前要换隔离衣。4.在离开房间前脱掉手套及隔离衣，并且马上用杀菌肥皂洗手。5.脱完手套、隔离衣以及洗手後，不要再碰触病患及房间内任何物品。合理使用vancomycin的情况为：1.治疗由beta-lactam-resistant革兰氏阳性微生物引起之感染。2.由革兰氏阳性细菌引起之感染，但病人对beta-lactam过敏。3.抗生素引起之大肠炎，使用metronidazole治疗无效或病情严重危及生命。4.根据美国心脏病协会建议，于心内膜炎高危险患者，在特定医疗处置之前，预防性使用。5.在mrsa或mrse高流行的医院，施行重大外科手术前预防用药，如心血管手术、全髋关节置换术等。不鼓励使用vancomycin的状况为：1.例行使用vancomycin做为术前用药，除非病患对beta-lactam有致命性过敏。2.对于发烧的中性球缺乏患者，例行使用vancomycin治疗，除非出现革兰氏阳性细菌引起感染的迹象，如hickmancatheter感染。3.治疗单一套coagulase-negative葡萄球菌的阳性血液培养。4.在缺乏beta-lactam-resistant革兰氏阳性细菌的阳性培养时，持续使用vancomycin。5.为避免中央及周边血管内导管的感染，使用vancomycin作为全身性或区部的预防用药。6.清除mrsa的移生。7.抗生素引起之大肠炎的最初用药。8.非常低体重婴儿的例行预防性使用。9.接受连续腹膜透析及血液透析病患的例行预防性使用。10.为了使用剂量的方便，在肾衰竭患者使用vancomycin治疗beta-lactamsensitive细菌引起的感染。治　疗　　quinupristin-dalfopristin(synercid)是streptogramin的合并药物，最近才经由fda认可用于vre感染的治疗，虽然不具有杀菌的效果，而且可能产生抗药性，但是大部分的e.faecium仍然对此药具有感受性。加入doxycycline合并使用，可以降低抗药性产生的机会。在临床试验中发现，此药对于治疗vre引起的腹膜炎及脑膜炎均有不错的效果。另外也有报告，单独使用此药十周，也可以治愈vre引起的心内膜炎。结　论　　人类为了生存，发展出抗生素杀死细菌，治疗细菌引起的感染。同样的，细菌为了生存，发展出抗生素抗药性，以逃避抗生素的毒杀。从肠球菌的例子中，我们得知这场人类对细菌的战争中，人类似乎没有永远的胜利。为了生存，我们必须谨慎地使用现有的抗生素、严格施行隔离措施以及发展新的抗微生物制剂，如此才能减轻细菌对人类的危害。参考文献1.murraybe:beta-lactamase-producingenterococci.antimicrobagentschemother1992;36:2355-9.2.murraybe:drugtherapy:vancomycin-resistantenterococcalinfections.nengljmed2000;342:710-21.3.leclercqr,derlote,duvalj,etal:plasmidmediatedresistancetovancomycinandteicoplanininenterococcusfaecium.nengljmed1988;319:157-61.4.uttleyahc,collinsch,naidooia,etal:vancomycin-resistantenterococci.lancet1988;1:57-8.5.sahmdf,kissingerj,gilmorems,etal:invitrosusceptibilitystudiesofvancomycinresistantenterococcusfaecalis.antimicrobagentschemother1989;1588-91.6.pengmy,youngtg,yangch,etal:enterococcalbacteremiainamedicalcenter.chinmedj1994;54:306-11.7.benrj,lujj,youngtg,etal:clinicalisolationofvancomycin-resistantenterococcusfaecalisintaiwan.jformosmedassoc1996;95:946-9.8.hom,mcdonaldc,lauderdaletl,etal:surveillanceofantibioticresistanceintaiwan,1998.jmicrobiolimmunolinfect1999;32:239-499.centersfordiseasecontrolandprevention:recommendationsforpreventingthespreadofvancomycinresistancerecommendationsofthehospitalinfectioncontrolpracticesadvisorycommittee(hicpac).mmwr1995;44:1-13.